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Toxicologia Bioquímica dos Inseticidas: A estrada que leva aos inseticidas de risco reduzido

Timothy D. Foley, Chemistry Department, University of Scranton
foleyt2@scranton.edu
 
 

INTRODUCÃO

O uso de produtos químicos para o controle de insetos prejudiciais às plantações contribuiu para o aumento da eficiência agrícola durante o século passado. Esta prática também foi infestada por controvérsias. Tradicionalmente, os inseticidas têm como alvo funções do sistema nervoso que são comuns a muitas espécies, inclusive aos seres humanos. O uso destes inseticidas neurotóxicos tem levado à morte indiscriminada de insetos benéficos e proporcionado riscos sérios a outros animais e aos humanos através da exposição ao ambiente. Além disso, uma evidência crescente tem sugerido uma possível ligação entre a exposição de humanos a ambientes contaminados com inseticidas e doenças neurológicas, tal como o mal de Parkinson (1). Desta forma, existe uma enorme necessidade de desenvolver inseticidas que apresentem maior seletividade em relação ao alvo e, assim, um risco reduzido às espécies não alvo e aos humanos. Recentemente, uma nova classe de inseticidas diacil-hidrazina, desenvolvidos pela Empresa Rohm and Haas (Filadélfia, PA, EUA), mostrou uma alta toxicidade seletiva, interferindo na fisiologia única de crescimento do inseto. Dois destes compostos foram, recentemente, designados como de “risco reduzido” pela Agência Norte-Americana de Proteção Ambiental (EPA). Por outro lado, um entendimento mais refinado dos mecanismos bioquímicos, através dos quais baixos níveis de produtos químicos no meio ambiente (xenobióticos), podem aumentar o risco de desenvolvimento de doenças humanas específicas, está emergindo rapidamente. Este entendimento poderia aumentar nossa habilidade para proteção contra os potenciais efeitos adversos à nossa saúde, que não são possíveis de serem detectados pelo ensaio toxicológico tradicional. Este módulo de toxicologia fornece uma visão geral sobre 1) a função do sistema nervoso, 2) os mecanismos primários de ação de toxicidade aguda não específica dos inseticidas tradicionais e das diacil-hidrazinas, e 3) os mecanismos subcelulares de ação xenobiótica, que são diferentes dos mecanismos primários, mas que estão se tornando reconhecidos como relevantes para doenças humanas.  

FUNÇÃO DO SISTEMA NERVOSO

TRANSMISSÃO SINÁPTICA

A função do sistema nervoso é mediada principalmente pela comunicação entre a célula nervosa excitável (que responde às mudanças nos níveis iônicos) e outras células excitáveis de um organismo, as quais podem ser tanto outros neurônios quanto células musculares (2). A comunicação é iniciada pela liberação de mensageiros químicos, chamados neurotransmissores, por uma célula nervosa pré-sináptica. O neurotransmissor se difunde através da sinapse (fenda) entre a célula nervosa e uma célula que está em contato (pós-sináptica) e liga-se a uma proteína receptora na membrana desta célula (Fig. 1). A ligação estimula a abertura de um canal iônico (poro) na membrana que facilita o fluxo de íons específicos (p.ex., Na⁺, K⁺, Ca²⁺, or Cl^-, dependendo do canal) através da membrana, diminuindo seus gradientes de concentração, dentro ou fora da célula. Os neurotransmissores podem ser excitadores ou inibidores, dependendo de como eles alteram a carga iônica dentro da célula, a qual, na ausência de neurotransmissor, é negativa em relação ao exterior da célula. Os neurotransmissores excitadores despolarizam a célula através da geração de um fluxo de íons Na⁺ que, em alguns casos, podem ser acompanhados de íons Ca²⁺. Esta despolarização inicial é propagada pela abertura de canais de Na⁺ sensíveis à voltagem ao longo do axônio (a parte fina) da célula nervosa e, finalmente, resulta na abertura dos canais de Ca²⁺ sensíveis à voltagem na terminação nervosa. O influxo de íons Ca²⁺ estimula a liberação de neurotransmissor dentro da sinapse seguinte. Nas células musculares, o influxo de Ca²⁺ estimula a contração muscular. Ao contrário dos neurotransmissores excitadores, os neurotransmissores inibidores hiperpolarizam a célula, promovendo tanto a saída de íons K⁺ quanto a entrada de íons Cl^-. Isto torna a célula mais resistente à despolarização, ao influxo de íons Ca²⁺ e à liberação de neurotransmissores (nos neurônios) ou contração (nas células musculares).

MECANISMOS DE TOXICIDADE AGUDA DOS INSETICIDAS

ORGANOCLORADOS: INSETICIDAS EXCITOTÓXICOS

A categoria de inseticidas organoclorados inclui o DDT (dicloro-difenil-tricloroetano), o lindano e os ciclodienos (p.ex., dieldrin, endrin, clordano e heptacloro) (3). Estes inseticidas são, geralmente, muito lipofílicos e não são facilmente transformados em metabólitos mais hidrofílicos e excretados. Desta forma, eles estão aptos à partição nos tecidos graxos e à bioacumulação. De fato, o DDT pode permanecer no corpo por anos. Geralmente, os inseticidas organoclorados atuam estimulando um aumento excessivo na excitabilidade (isto é, sensibilidade à despolarização) dos neurônios. Isto causa uma rápida e repetitiva queima de neurônios, manifestada por tremores, hiperexcitabilidade, convulsões e eventual paralisia. Esta forma de neurotoxicidade é chamada de excitotoxicidade. Os mecanismos pelos quais os inseticidas DDT, lindano e ciclodienos produzem excitotoxicidade são discutidos abaixo.

DDT

A natureza lipofílica do DDT (Fig. 2) lhe permite concentrar-se na membrana celular e afetar a função das proteína da membrana (p.ex., canais, receptores, transportadores). Acredita-se que o principal mecanismo de atuação do DDT seja o prolongamento da abertura dos canais de Na⁺ ligados à membrana, embora ele também possa modificar a função de várias outras proteínas da membrana (3). O efeito do DDT na cinética do canal de Na⁺é sensível à temperatura e não é observado a temperaturas acima de 30 graus Celsius. Acredita-se que esta dependência da temperatura possa explicar porque o DDT é muito mais tóxico aos insetos de “sangue frio”, peixes e invertebrados aquáticos, do que para os humanos (3). Contudo, a persistência no ambiente, a bioacumulação e a toxicidade não seletiva do DDT, chamou a atenção da população dos EUA, através do romance Silent Spring (Primavera Silenciosa), de Rachel Carson, fazendo com que o uso do DDT fosse banido nos Estados Unidos em 1973, embora a exposição humana possa ainda ocorrer em função de produtos importados pelos Estados Unidos.

LINDANO e os CICLODIENOS

O lindano é o isômero gamma do hexaclorocicloexano (BHC) (3). Os ciclodienos são uma classe de inseticidas organoclorados que são preparados a partir do hexaclorociclopentadieno pela reação de Diels-Alder e reações subseqüentes (3). Entre eles incluem-se o dieldrin, endrin, clordano e heptacloro. Assim como o DDT, o lindano e os ciclodienos são muito lipofílicos. Eles se assemelham à picrotoxina, um antagonista (inibidor) de um receptor pós-sináptico para o neurotransmissor inibidor ácido gamma-aminobutírico (GABA). A ligação do GABA com este receptor, chamado receptor GABA-A, estimula o influxo de íons Cl^- que hiperpolariza a célula, tornando-a mais resistente à despolarização. Assim, estes inseticidas promovem a excitotoxicidade através do bloqueando a estimulação da entrada de íons Cl^- pelo GABA. O lindano e os ciclodienos apresentam uma toxicidade significativa para organismos não-alvos. Eles são muito tóxicos aos insetos que não são alvos, peixes e pássaros. Os ciclodienos são, também, tóxicos a outros mamíferos.
 

INSETICIDAS ORGANOFOSFORADOS E CARBAMATOS: INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE

ACETILCOLINA e ACETILCOLINESTERASE

A acetilcolina é um neurotransmissor que, uma vez liberado pelos neurônios, estimula a abertura dos canais de Na⁺ e K⁺ que regulam a função do cérebro, assim como a do coração, dos pulmões e dos músculos esqueléticos (2). A atuação da acetilcolina na sinapse é terminada pela enzima acetilcolinesterase (AChE), que catalisa a hidrólise da acetilcolina para formar acetato inativo e colina (Fig. 3) (2-4). A AChE é um membro da classe de enzimas serina esterase, que contém um sítio ativo de serina (Ser) em adição a histidina (His) e resíduos de aminoácidos glutamato (Glu), que cooperam para catalisar a hidrólise da acetilcolina. Resumidamente, a ocorrência de ligações de hidrogênio entre o grupo carboxilato do Glu e o N-1 do imidazol da His aumentam a habilidade do N-3 da His para atuar como uma base e extrair o H do grupo hidroxila da Ser. Esta cooperação torna o oxigênio da Ser um nucleófilo forte, que ataca facilmente o carbono da carbonila da acetilcolina. Esta reação resulta na formação de um intermediário tetraédrico que é, provavelmente, estabilizado pela ligação de hidrogênio em um “orifício oxiânion” (Fig. 3). A razão principal pela qual a AChE é capaz de catalisar esta reação é o fato de que ligação do intermediário tetraédrico com o sítio ativo da enzima é mais estável do que a da própria acetilcolina. O colapso do intermediário tetraédrico e a liberação de colina deixam para trás a acil-enzima. A acil-enzima é atacada por uma molécula de água, ocasionando a liberação de acetato (isto é, por hidrólise) e a regeneração do sítio ativo da Ser que, agora, está ativada para outro ciclo catalítico. 

Acredita-se que os inseticidas organofosforados (p.ex., paration e malation) (Fig. 4) e N-metilcarbamatos (p. ex., carbaryl e aldicarb) atuam inibindo a atividade da AChE (3, 4). Eles conseguem isso agindo como pseudo-substratos e formando um aduto covalente com o sítio ativo da Ser. Isto resulta no acúmulo de acetilcolina na sinapse, sobre-estimulação dos receptores da AChE e, por último, morte por falência respiratória. O paration e o malation transformam-se em inibidores da AChE muito mais potentes após a oxidação, em uma reação catalisada pelas monooxigenases do citocromo P450. De fato, a sensibilidade de um organismo aos compostos organofosforados é grandemente determinada pelas velocidades relativas da transformação oxidativa versus uma conversão hidrolítica para espécies menos tóxicas. Acredita-se que o metabolismo diferenciado está por trás de uma sensibilidade menor dos mamíferos frente ao malation. O metabolismo oxidativo substitui o enxofre pelo oxigênio, mais eletronegativo. Isto aumenta a carga positiva no átomo de fósforo, tornando-o mais reativo frente à Ser da AChE. Além disso, a velocidade de hidrólise da enzima fosforilada é, geralmente, tão lenta que possivelmente a AChE seja degradada e substituída por uma nova enzima, sintetizada antes de ocorrer a liberação do fosfato. A substituição da AChE pode ocorrer com uma meia-vida de 10-30 dias, de tal modo que exposições repetidas a doses subtóxicas de organosfosfatos podem produzir uma resposta acumulativa. Os N-metilcarbamatos são em geral mais facilmente reversíveis e, desta forma, menos tóxicos aos organismos não-alvos. Assim, exposições repetidas aos N-metilcarbamatos possuem uma menor tendência à produção de um efeito aditivo.

INSETICIDAS DIACIL-HIDRAZÍNICOS (QUÍMICA VERDE)

Nos últimos anos, descobriu-se que pode-se alcançar uma toxicidade mais seletiva se for enfocada a fisiologia única de crescimento do inseto. O crescimento dos insetos é acompanhado pela troca periódica de suas camadas de cutícula externas, um processo chamado muda. A muda é iniciada por um aumento nos níveis do hormônio esteroidal 20-hidroxiecdisona (20E) (Fig. 5) e termina com o metabolismo da 20E e um declínio das concentrações de 20E até os níveis básicos (5). A 20E atua ligando-se a um receptor proteico ecdiesteróide. O complexo 20E-receptor ativa diretamente a expressão dos genes que estão envolvidos no processo de muda. Em 1988, dois artigos da revista Science relataram que o composto diacil-hidrazina RH-5829 (Fig. 5), desenvolvido por cientistas da Empresa Rohm and Haas, era um agonista do receptor ecdisteróide metabolicamente estável (6,7). Isto é, ele induziu o processo de muda através, aparentemente, da sua ligação com o receptor ecdiesteróide, de maneira idêntica ao 20E. Contudo, como ele não é metabolizado rapidamente, os níveis de RH-5829 permanecem altos e os insetos alvos são incapazes de se recuperar de uma muda induzida pelo RH-5829 (5-7). Eles morrem por desidratação e/ou por desnutrição. Assim, o RH-5829 produz uma muda letal, devido à sua atividade agonista ecdiesteróide e à sua estabilidade metabólica. Desde então, outros inseticidas diacil-hidrazínicos mais potentes e seletivos, como a tebufenozida e a halofenozida (Fig. 5), foram desenvolvidos. De maneira destacada, a tebufenozida e a halofenozida foram designadas pesticidas de “risco reduzido” pela EPA e, pelo seu desenvolvimento, a Rohm and Haas, recebeu um Prêmio Presidencial Desafio da Química Verde. Realmente, eles apresentam uma notável seletividade específica para o inseto alvo, apresentando pouca ou nenhuma toxicidade para muitos outros insetos benéficos. Especificamente, a tebufenozida elimina lagartas, enquanto a halofenozida elimina larva de besouros, larvas cortadeiras e larva de teias.   

Figura 5. 20-Hidroxiecdisona e os Inseticidas Diacil-hidrazínicos

A base da seletividade inseticida apresentada pelas diacil-hidrazinas não é completamente entendida, já que todos os insetos que realizam muda contêm receptores de 20E e de ecdiesteróides. A seletividade parece ser, em parte, atribuída às diferenças na afinidade de ligação das diacil-hidrazinas com os receptores de esteróides de diferentes insetos (5). A seletividade também pode estar relacionada a diferenças no metabolismo e no transporte da diacil-hidrazina entre as diferentes espécies de insetos (5). Obviamente, também é possível que as diferenças, relativamente pequenas, nas afinidades de ligação das diacil-hidrazinas pelos receptores de diferentes insetos, podem refletir em diferenças bem maiores na conformação do receptor protéico.

A toxicidade aguda das diacil-hidrazinas para organismos superiores é muito baixa, de acordo com o que foi mostrado pela Rohm and Haas (5). Contudo, elas são significativamente lipofílicas e podem afetar a estrutura e a função da membrana. De fato, foi mostrado que elas produzem excitotoxicidade em alguns insetos devido à partição dentro das membranas e bloqueio dos canais de K⁺ (8), um mecanismo que parece ser independente da atividade do ecdiesteróide. Desta forma, o potencial da toxicidade independe do ecdiesteróide e, mais ainda, a neurotoxicidade, deverão ser reconhecidos e estudados posteriormente. Não obstante, os inseticidas diacil-hidrazínicos apontam para uma nova estratégia para o desenvolvimento de inseticidas com maior seletividade. Além disso, elas estão sendo usadas como ferramentas para um melhor entendimento da singular bioquímica e fisiologia dos insetos, as quais poderão identificar outros alvos moleculares para toxinas seletivas aos insetos.

CONSIDERAÇÕES ADICIONAIS: EXPOSIÇÕES AMBIENTAL E ENFERMIDADE HUMANA

Quando se tem como alvo fisiologia singular dos insetos, como demonstrado pelos inseticidas diacil-hidrazínicos, pode-se alcançar um progresso muito importante no desenvolvimento de inseticidas de risco reduzido. Contudo, é importante reconhecer que o rótulo “risco reduzido” geralmente refere-se a um risco menor aos sintomas gerais da toxicidade (p.ex., morte, convulsões, tumores, disfunções respiratórias) em animais modelos (geralmente roedores) após exposições agudas (imediatas) ou de curto prazo (< 1 ano). Assim, a informação que pode ser obtida quanto à relação que há entre exposições ambientais e enfermidades humanas (p.ex., câncer, doenças cardíacas e neurológicas), que podem se desenvolver durante décadas, é muito limitada. Os mecanismos pelos quais a exposição aos xenobióticos pode aumentar o risco do desenvolvimento de enfermidades humanas estão se tornando mais claros e podem ser muito diferentes dos mecanismos de toxicidade aguda descritos há pouco. Três destes mecanismos são apresentados abaixo.

DISFUNÇÃO MITOCONDRIAL

As mitocôndrias são os lugares onde ocorre o transporte de elétrons (Fig. 6) e onde é sintetizada, de maneira acoplada, a maior parte do ATP produzido nas nossas células (9). A disfunção mitocondrial resulta em uma menor produção de ATP, uma maior geração de formas tóxicas de oxigênio (como superóxido, peróxido de hidrogênio) e, recentemente, foi demonstrado que ela pode ser um iniciador da forma organizada de suicídio celular, conhecida como apoptose (10). Além disso, há uma crescente evidência de que a disfunção mitocondrial, relacionada ao envelhecimento celular, pode representar um papel importante no desenvolvimento de enfermidades neurológicas no homem (10). Desta forma, o conhecimento de que uma grande variedade de produtos químicos, incluindo os inseticidas, alteram a função mitocondrial tem implicações profundas para o nosso conhecimento sobre a potencial toxicidade e as relações entre exposições a produtos químicos e enfermidades humanas. Realmente, alguns compostos organofosforados, incluindo o paration, induzem alterações na permeabilidade da membrana mitocondrial e inibem a função mitocondrial (11). Sendo assim, alguns produtos químicos que têm sido usados como inseticidas, tais como rotenona, dinitrofenol e cianeto, inibem a função mitocondrial em pontos bem estabelecidos e são usados como ferramentas no estudo da função mitocondrial (9). Além disso, descobriu-se recentemente que membros da família dos inseticidas piretróides, que não foram discutidos anteriormente, são potentes inibidores do complexo mitocondrial I (12), o mesmo alvo do composto químico MPP+, o qual induz a sintomas semelhantes ao mal de Parkinson em humanos (10).

Figura 6. Transporte de Elétrons Mitocondrial

A mitocôndria possui tanto uma membrana interna como uma externa. O transporte mitocondrial de elétrons ocorre na membrana mitocondrial interna. Os elétrons provenientes do NADH e do succinato são fornecidos, respectivamente, para os complexos I e III da cadeia de transporte de elétrons. Estes elétrons são, finalmente, transferidos ao oxigênio molecular em uma redução de 4 elétrons para formar água. O transporte de elétrons é acompanhado pelo deslocamento de prótons do lado da matriz da membrana mitocondrial interna para o espaço intermembrânico, o qual estabelece um gradiente de prótons. Na mitocôndria sadia, o movimento de prótons diminui seu gradiente de concentração para o lado da matriz da membrana, acontecendo principalmente através de um poro de prótons associados com a ATP sintase mitocondrial. A passagem de prótons através deste poro promove trocas conformacionais na enzima ATP sintase, que permite catalisar a fosforilação da ADP para formar ATP.

ALTERAÇÕES NAS MONOOXIGENASES DO CITOCROMO P450

As enzimas monooxigenases do citocromo P450 (CYP) são as principais enzimas envolvidas na fase inicial (fase I) do metabolismo xenobiótico (4), muitas vezes referido como uma biotransformação, para distingui-lo do metabolismo intermediário (energia). Geralmente, as CYPs oxidam os xenobióticos (Fig. 7), p.ex., por hidroxilação, os quais com freqüência formam então substratos para reações de conjugação com grandes metabólitos hidrofílicos e, finalmente, promovem a excreção na urina. Um aspecto importante, entretanto, é que a biotransformação pelas CYPs pode tanto aumentar como diminuir a toxicidade de uma substância estranha (4). Além disso, embora o papel fisiológico destas enzimas não esteja claro, elas podem ser importantes para remoção de compostos tóxicos endógenos que são gerados durante o metabolismo celular normal. Muitos pesticidas, incluindo os compostos organoclorados e os organofosforados, podem inibir a atividade e/ou alterar a expressão de várias isoformas de CYPs (13). Por exemplo, o paration inativa a isoforma de CYP3A4 durante a sua biotransformação oxidativa (14). Estas mudanças podem aumentar a sensibilidade das células para reagir com metabólitos endógenos ou outros xenobióticos (4). Desta forma, foi postulado que a inibição da atividade da CYP por compostos organofosforados poderia contribuir para o desenvolvimento do mal de Parkinson, através da formação de neurônios mais sensíveis aos metabólitos tóxicos dos neurotransmissores, que são normalmente metabolizados pela CYP (1).  

Figura 6. Hidroxilação de um Substrato pela Monooxigenase do Citocromo P450

As monooxigenases do citocromo P450 (CYPs) exercem uma função importante na desintoxicação de xenobióticos, embora a biotransformação de xenobióticos pelas CYPs, às vezes, aumente a sua toxicidade. A principal reação catalisada pelas CYPs é a hidroxilação de um xenobiótico. Esta prepara o xenobiótico para a conjugação com metabólitos solúveis em água e para a excreção. Os elétrons para esta reação são fornecidos pelo NADH, através de uma enzima redutase associada ao citocromo P450.

RUPTURA DO BALANÇO HORMONAL

Os hormônios desempenham um papel central na regulação do crescimento e nas funções reprodutivas dos organismos. Existe uma crescente preocupação de que a exposição a alguns hidrocarbonetos clorados, como o DDT, pode afetar o equilíbrio hormonal e aumentar o risco de câncer e de disfunção reprodutiva. Por exemplo, descobriu-se que o O’,P’-DDT, que contém acima de 20% do DDT técnico, compete com o hormônio feminino estradiol, para ligação com receptores estrógenos (3). Os produtos químicos do ambiente que podem perturbar os sistemas hormonais (endócrinos) são chamados bloqueadores endócrinos.

RESUMO

Os inseticidas tradicionais têm como alvo as funções do sistema nervoso, que são comuns a um grande número de espécies. O uso destes inseticidas foi associado à morte de insetos benéficos e um risco de toxicidade aos animais e humanos em razão de exposições ambientais. Os compostos de diacil-hidrazina apresentam uma alta seletividade na atividade inseticida, graças à exploração de diferenças sutis na regulação hormonal de crescimento dos insetos. O novo mecanismo de ação destes compostos identificou uma nova direção promissora no desenvolvimento de inseticidas, que poderá continuar resultando em produtos químicos que possuem menor impacto ao ambiente e, presumivelmente, sejam mais seguros ao homem. Contudo, as possíveis relações entre os xenobióticos e as enfermidades humanas são muito complexas. As alterações bioquímicas relacionadas à toxicidade aguda podem ser completamente diferentes a partir de alterações mais sutis, que a cada dia são mais reconhecidas como relevantes para a saúde a longo prazo. Os testes de toxicidade aguda e toxicidade a curto prazo em animais podem ser totalmente inadequados para predizer o impacto da exposição a produtos químicos sobre a saúde humana a longo prazo. Desta forma, o avanço continuado em direção a inseticidas mais seletivos e seguros pode ser facilitado por uma combinação de 1) ter como alvo a fisiologia do inseto e 2) vazer uma varredura sobre os efeitos de possíveis compostos sobre os processos subcelulares que estão relacionados à saúde e à enfermidade humana.
 

QUESTÕES

1. Diferencie neurotransmissores excitadores de neurotransmissores inibidores. Liste as formas pelas quais um xenobiótico pode produzir excitotoxicidade aguda. Como o lindano e os inseticidas ciclodienos produzem excitotoxicidade?
   
2. Onde fica a zona principal da ação inseticida do DDT? A que fator se atribui o fato de o DDT ser mais tóxico aos peixes do que aos mamíferos?
   
3. Que papel representa a biotransformação na sensibilidade aguda de um organismo frente a inseticidas organofosforados?
   
4. A exposição repetida de um agricultor a níveis subtóxicos de carbamatos ou inseticidas organofosforados, no decorrer de uma a duas semanas, provavelmente resultou em sintomas de toxicidade da acetilcolina. Explique.
   
5. Quais são as duas características dos inseticidas diacil-hidrazínicos consideradas fundamentais para que eles possam induzir uma muda letal?
   
6. Dê duas razões pelas quais a inibição do transporte mitocondrial de elétrons pode produzir toxicidade celular.
   
7. Como as diferenças nos níveis e a atividade das monooxigenases do citocromo P450 podem estar envolvidas na sensibilidade a inseticidas?  
    

REFERÊNCIAS

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       disease. Biomed. Pharmacother. 53, 122-130.

2.    Taylor, P. and Brown, J.H. (1994) Acetylcholine. In Basic Neurochemistry 5th ed. (Siegel, G.J., Agranoff, B.W.,
       Albers, R.W., and Molinoff, P.B., Eds.) pp 231-260, Raven Press, New York.

3.    Crosby, D.G. (1998) Environmental Toxicology and Chemistry, Oxford University Press, New York.

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7.    Wing, K.D., Slawecki, R.A., and Carlson, G.R. (1988) RH 5849, a nonsteroidal ecdysone agonist: effects on larval
        Lepidoptera. Science 241, 470-472.

8.    Salgado, V.L. (1998) Block of neuronal voltage-dependent K+ channels by diacylhydrazine insecticides.
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9.    Nelson, D.L., and Cox, M.M. (2000) Lehninger Principles of Biochemistry 3rd ed., Worth Publishers, New York.

10.   Beal, M.F. (1998) Mitochondrial dysfunction in neurodegenerative diseases. Biochim. Biophys. Acta 1366, 211-223.

11.   Carlson, K., and Ehrich, M. (1999) Organophosphorous compound-induced modification of SH-SY5Y human
         neuroblastoma mitochondrial transmembrane potential. Toxicol. Appl. Pharmacol. 160, 33-42.

12.   Gassner, B., Wuthrich, A., Scholtysik, G., and Solioz, M. (1997) The pyrethroids permethrin and cyhalothrin are potent
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13.   Hodgson, E., and Levi, P.E. (1996) Pesticides: an important but underused model for the environmental health sciences.
        Environ. Health Perspect.104, 97-106.

14.   Butler, A.M., and Murray, M. (1997) Biotransformation of parathion in human liver: participation of CYP3A4 and its
        inactivation during microsomal parathion oxidation. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280, 966-973.

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